通用名：枸櫞酸西地那非英文名：Sildenafil Citrate Tablets漢語拼音：Juyuɑnsuɑn Xidinɑfei Piɑn本品主要成份為：枸櫞酸西地那非。其化學(xué)名稱為：1-{4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽。分子式：C22H30N6O4S·C6H8O7分子量：666.70【性狀】本品為蘭色菱形薄膜衣。【藥理毒理】西地那非是對(duì)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑?？捎糜谥委?****勃起功能障礙（ED）。1．作用機(jī)制*****勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過程中*****海綿體內(nèi)一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液充盈。2．藥效學(xué)（1）西地那非對(duì)*****勃起反應(yīng)的作用。西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑，PDE5在*****海綿體中高度表達(dá)，而在其他組織中（包括血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼?。?，表達(dá)低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強(qiáng)一氧化氮(NO)-cGMP途徑，升高cGMP水平而導(dǎo)致*****海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對(duì)性刺激產(chǎn)生自然的勃起反應(yīng)。勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)顯示，藥效可持續(xù)至4小時(shí)，但反應(yīng)較2小時(shí)時(shí)弱。（2）西地那非對(duì)心肌的反應(yīng)。不論正?；虿∽兊男呐K傳導(dǎo)組織、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴組織中均不存在PDE5，因而西地那非（PDE5抑制劑）無正性肌力作用，不能直接影響心肌收縮功能。（3）西地那非對(duì)心臟參數(shù)的影響。正常男性志愿者單劑口服西地那非100mg，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測(cè)下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結(jié)果靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張壓較基線時(shí)分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓和心排出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量較健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但患者運(yùn)動(dòng)時(shí)上述的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答仍存在。（4）西地那非對(duì)血壓的反應(yīng)。健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導(dǎo)致臥位血壓下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥后1～2小時(shí)血壓下降最明顯，服藥后8小時(shí)與安慰劑組無差別。25mg、50mg、100mg西地那非對(duì)血壓的影響相似，似與藥物劑量和血藥濃度無關(guān)。同時(shí)服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是應(yīng)用西地那非的嚴(yán)格禁忌癥。西地那非對(duì)血壓的最大作用發(fā)生在約給藥后1小時(shí)，即與藥物血漿峰值一致。因此，在西地那非的血漿藥物峰值濃度時(shí)，性活動(dòng)可能誘發(fā)心臟事件。雖然西地那非引起的低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般4小時(shí)內(nèi)血壓回到基線），但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長(zhǎng)時(shí)間的血壓降低。西地那非半衰期短，24小時(shí)內(nèi)（約6個(gè)半衰期）可洗脫藥物。美國(guó)心臟學(xué)院和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)已明確指出24小時(shí)內(nèi)使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。（5）西地那非對(duì)視覺的影響。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時(shí)，本品對(duì)視力、視網(wǎng)膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響。可有一過性藍(lán)/綠顏色辨別異常。無論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，本品對(duì)人出血時(shí)間沒有影響。體外實(shí)驗(yàn)中，本品增強(qiáng)硝普鈉（NO供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對(duì)出血時(shí)間的延長(zhǎng)有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究。健康志愿者單劑口服西地那非100mg后，精子的活動(dòng)力和形態(tài)未受影響。【藥代動(dòng)力學(xué)】西地那非口服后吸收迅速，絕對(duì)生物利用度約40%。其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在推薦劑量范圍內(nèi)與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細(xì)胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產(chǎn)物，其性質(zhì)與西地那非近似，細(xì)胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強(qiáng)效抑制劑（如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及細(xì)胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致西地那非血漿水平升高。西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約4小時(shí)。空腹?fàn)顟B(tài)給予25～100mg時(shí)，約1小時(shí)內(nèi)達(dá)最大血漿濃度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基代謝產(chǎn)物（N-desmethyl）對(duì)PDE5選擇性強(qiáng)度約為50%，蛋白結(jié)合率為96%。在總西地那非最大血漿濃度時(shí)，游離西地那非Cmax是22ng/ml?？诜蜢o脈給藥后，西地那非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13%）。特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)。（1）老年人：健康老年志愿者（≥65歲）的西地那非清除率降低，游離血藥濃度比年青健康志愿者（18～45歲）約高40%。（2）腎功能不全者：有輕度（肌酐清除率等于50～80ml/分）和中度（肌酐清除率等于30～49ml/分）腎損害的志愿受試者，單劑口服西地那非50mg的藥代動(dòng)力學(xué)沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率等于≤30ml/分）的志愿受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時(shí)曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。（3）肝功能不全者：肝硬變（Child-Pugh 分級(jí)A級(jí)和B級(jí)）志愿受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志愿者相比，AUC和Cmax分別增高84%和47%。因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會(huì)導(dǎo)致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。【適應(yīng)癥】用于治療*****勃起功能障礙（ED）。【用法用量】對(duì)大多數(shù)患者，推薦劑量為180mg，在性活動(dòng)前約1小時(shí)服用；但在性活動(dòng)前0.5～4小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)候服用均可?；谒幮Ш湍褪苄?，劑量可增加至200mg（最大推薦劑量）或降低至125mg。每日最多服用1次。下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關(guān)：年齡65歲以上（增加40%）、肝臟受損（如肝硬化，增加80%）、重度腎損害（肌酐清除率＜30ml/分，增加100%）、同時(shí)服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、紅霉素增加182%、沙奎那韋（saquinavir）增加210%。由于血漿水平較高可能同時(shí)增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以125mg為宜。研究表明，HIV蛋白酶抑制劑利托那韋（Ritonavir）可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC增加了11倍）。有鑒于此，建議服用利托那韋的患者，每48小時(shí)內(nèi)用藥劑量最多不超過125mg。【不良反應(yīng)】頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞及視覺異常等。視覺異常為輕度和一過性的，主要表現(xiàn)為視物色淡、光感增強(qiáng)或視物模糊。【禁忌】服用任何劑型硝酸酯類藥物的患者，無論是規(guī)律或間斷服用，均為禁忌癥。對(duì)西地那非（萬艾可）中任何成分過敏的患者禁用。【注意事項(xiàng)】西地那非-硝酸酯類影響血壓的相互作用，可從給藥開始持續(xù)到整個(gè)6小時(shí)的觀察期內(nèi)。所以，在任何情況下，聯(lián)合給予西地那非和有機(jī)硝酸酯類或提供NO類藥物（如硝普鈉）均屬禁忌。以下患者慎用西地那非：*****解剖畸形（如*****偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏?。滓?****異常勃起的疾?。ㄈ珑牋罴?xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血?。?。其他治療勃起功能障礙的方法與本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推薦聯(lián)合使用。在已有心血管危險(xiǎn)因素存在時(shí)，用藥后性活動(dòng)有發(fā)生非致命性/致命性心臟事件的危險(xiǎn)。在性活動(dòng)開始時(shí)如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動(dòng)。國(guó)外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng)（超過４小時(shí)）和異常勃起（痛性勃起超過６小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過４小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，*****組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性勃起功能喪失。西地那非對(duì)性傳播疾病無保護(hù)作用。【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】【老年患者用藥】健康老年志愿者（≥65歲）的西地那非清除率降低。血藥濃度較高，可能同時(shí)增加不良事件的發(fā)生，故起始劑量以25mg為宜。【藥物相互作用】1．其他藥物對(duì)西地那非的作用體外實(shí)驗(yàn)：本品代謝主要通過細(xì)胞色素P450 3A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）,故這些同功酶的抑制劑會(huì)降低西地那非的清除。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：健康志愿者同時(shí)服用本品50mg和西咪替?。ㄒ环N非特異性細(xì)胞色素P450抑制劑）800mg，導(dǎo)致血漿內(nèi)西地那非濃度增高56%。單劑西地那非100mg與細(xì)胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅霉素（500mg，一日2次，共5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)）合用時(shí)，西地那非的藥時(shí)曲線下面積（AUC）升高182%； 單劑西地那非100mg與另一種CYP4503A4抑制劑HIV蛋白酶抑制劑saquinavir合用，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)（1200mg，一日3次），則后者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影響后者的藥代動(dòng)力學(xué)；酮康唑、伊曲康唑等更強(qiáng)效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大；當(dāng)與CYP450 3A4抑制劑 （如酮康唑、紅霉素、西咪替?。┖嫌脮r(shí)，西地那非的清除率降低?？深A(yù)測(cè)同時(shí)服用CYP450 3A4的誘導(dǎo)劑（如利福平）將降低血漿西地那非水平。單劑抗酸藥（氫氧化鋁/氫氧化鎂）對(duì)本品生物利用度沒有影響；CYP450 2C9抑制劑（如甲苯磺丁脲、華法令）、CYP450 2D6抑制劑（如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對(duì)西地那非的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。襻利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產(chǎn)物（N-去甲基西地那非）的AUC增加62%，而非選擇性b-受體阻滯劑使其增加102%。這些對(duì)西地那非代謝產(chǎn)物的影響不會(huì)引起臨床變化。2．西地那非對(duì)其他藥物的作用體外實(shí)驗(yàn)：本品是一種細(xì)胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4（IC50＞150μM）的弱抑制劑，由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會(huì)改變這些同功酶作用底物的清除。體內(nèi)試驗(yàn)：高血壓患者同時(shí)服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg，舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg；未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP450 2C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法林（40mg）與西地那非有明顯的相互作用；西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血時(shí)間延長(zhǎng)；健康志愿者平均最大血漿酒精濃度為0.08%時(shí)，西地那非（50mg）不增強(qiáng)酒精的降壓作用；西地那非（100mg）不影響HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋（saquinavir）、利托那韋（ritonavir）穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)，后兩者都是CYP4503A4的底物。【藥物過量】當(dāng)發(fā)生藥物過量時(shí)，應(yīng)根據(jù)需要采取常規(guī)支持療法。因西地那非與血漿蛋白結(jié)合率高，故腎臟透析不會(huì)增加清除率。
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